Grâce à des recherches sur les cellules souches olfactives, une équipe associant CNRS, Aix-Marseille Université, AP-HM et Salk Institute a découvert un gène qui pourrait jouer un rôle majeur au cours du développement précoce de l’individu et induire certains traits autistiques. Une avancée prometteuse pour les 7,6 millions de personnes qui souffrent d’autisme dans le monde*.
Une étude, menée dans le laboratoire Neurobiologie des interactions cellulaires et neurophysiopathologie (CNRS/Aix-Marseille Université) en collaboration avec des cliniciens de l’AP-HM et des chercheurs du Salk Institute à San Diego, dévoile un nouveau gène qui joue un rôle majeur au cours du développement précoce de l’individu et dont la sous-expression pourrait induire certains traits autistiques. Ces travaux ont été publiés le 4 août 2015 dans la revue Molecular Psychiatry.
Caractérisée par des symptômes hétérogènes et par une origine multifactorielle, cette pathologie complexe apparaît au cours du développement du cerveau. Les chercheurs ont donc choisi d’étudier des cellules souches olfactives adultes, témoins des premiers stades du développement afin de trouver de nouveaux gènes impliqués dans la maladie. Facilement accessibles par biopsie nasale, ces cellules qui appartiennent à un tissu nerveux et peuvent se différencier en neurones constituent un modèle intéressant pour identifier les gènes et les protéines dont l’expression est dérégulée chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA).
Trois cliniciens marseillais ont participé à l’étude : Bruno Gepner, pédopsychiatre, Sébastien Rousseau, anesthésiste, et Arnaud Devèze, praticien au service ORL de l’hôpital Nord, qui a réalisé les biopsies nasales des 22 participants, à partir desquelles ont été cultivées les cellules souches. Le Dr Devèze était déjà impliqué dans l’étude sur la récupération de la mémoire chez des souris amnésiques ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches olfactives humaines.
L’équipe a découvert que le gène codant pour l’enzyme MOCOS (sulfurase du cofacteur à molybdène) est sous-exprimé dans les cellules souches de neuf des onze adultes TSA du groupe étudié. Cette sous expression est particulièrement intéressante car, bien que des centaines de gènes aient déjà été identifiés pour leurs rôles présumés dans les troubles autistiques, chacun d’eux n’explique au mieux que 1% des cas.
Jusqu’à présent, la protéine MOCOS était connue pour son rôle dans le métabolisme des purines, qui aboutit notamment à la production d’acide urique. De par son implication dans cette voie chimique, MOCOS semble avoir une fonction dans les processus d’immunité et d’inflammation ainsi que dans la destruction des radicaux libres, mais on ne lui connaissait jusqu’à présent pas de rôle au niveau cérébral.
Or la distribution de MOCOS dans de nombreux organes et son implication dans des fonctions biologiques et neurobiologiques multiples, conduit à penser que son dysfonctionnement correspond bien à l’hétérogénéité des symptômes qui touchent les patients atteints de TSA. L’implication de cette enzyme dans la sensibilité au stress oxydatif, fréquemment observée chez les enfants autistes, son association avec des maladies gastro-intestinales, qui vont souvent de pair avec les troubles autistiques, et son rôle dans le développement nerveux et la neurotransmission en font un candidat idéal pour que la dérégulation de son expression conduise au développement cérébral anormal observé dans les TSA.
L’objectif est maintenant d’identifier les molécules qui régulent en amont l’expression du gène et celles qui interagissent avec l’enzyme, de comprendre leurs modes d’action et de chercher les moyens de rétablir une expression normale de MOCOS. La possible implication de cette protéine dans d’autres fonctions doit également être étudiée.
Le laboratoire à l’origine de cette découverte prévoit d’étudier des souris présentant un défaut d’expression de MOCOS afin d’analyser la façon dont l’enzyme et ses régulateurs influent sur le développement du système nerveux. Cette nouvelle étude devrait contribuer à mieux comprendre comment le cerveau des patients atteints de TSA établit des connexions anormales tout en dévoilant de nouvelles perturbations cliniques et biologiques chez ces patients. Ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche et la compréhension des rôles de MOCOS et de ses régulateurs devrait permettre de développer à long terme des outils thérapeutiques et de nouvelles méthodes de diagnostic.
*Organisation mondiale de la santé
Bibliographie
Olfactory stem cells reveal MOCOS as a new player in autism spectrum disorders ; F. Féron, B. Gepner, E. Lacassagne, D. Stephan, B. Mesnage, M-P. Blanchard, N. Boulanger, C. Tardif, A. Devèze, S. Rousseau, K. Suzuki, JC. Izpisua Belmonte, M. Khrestchatisky, E. Nivet et M. Erard-Garcia ; Molecular
Psychiatry, 4 août 2015.
Contacts
Clinicien chercheur l Bruno Gepner l bruno.gepner@univ-amu.fr
Chercheur CNRS l Emmanuel Nivet l emmanuel.nivet@univ-amu.fr
