Les antibiotiques, c’est pas automatique. Cela peut même devenir problématique. Leur mésusage a en effet contribué, au fil des années, au développement de bactéries multirésistantes, rendant les antibiotiques inefficaces chez un nombre croissant de patients. Cette situation a longtemps concerné surtout les patients fragiles dans le cadre d’infections nosocomiales avant de toucher aujourd’hui la population générale dans le cadre d’infections communautaires. Conduisant à des impasses thérapeutiques, cette « antibiorésistance » a augmenté de 40%, dans le monde, entre 2018 et 2023. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), elle pourrait, si rien n’est fait, entraîner jusqu’à 10 millions de décès par an en 2050, soit plus que le cancer ou le SIDA. Dans ce contexte, le développement d’alternatives thérapeutiques devient crucial.
Plus rien ne s’oppose, désormais, à l’instauration d’une filière française de phagothérapie
Leaders français dans le domaine de l’infectiologie, les Hospices Civils de Lyon ont misé sur une approche ancienne, tombée en obsolescence mais aujourd’hui considérée comme l’une des plus prometteuses en relais des antibiotiques : la phagothérapie. Cette thérapie anti-infectieuse repose sur l’utilisation des bactériophages, plus simplement dénommés « phages », virus présents en quantité inépuisable sur Terre, prédateurs naturels des bactéries pathogènes. En 2017, les Hospices Civils de Lyon créaient, sur le site de l’hôpital de la Croix-Rousse-HCL, l’Institut des Agents Infectieux, à quelques kilomètres du Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), et lançaient le programme PHAGEinLYON. Réunissant une équipe pluridisciplinaire composée d’infectiologues, microbiologistes, pharmaciens, chercheurs et cliniciens, ce programme pionnier portait en lui un objectif ambitieux : reconstruire en France une filière complète de phagothérapie, conforme aux standards scientifiques et réglementaires contemporains.
Moins de dix ans plus tard, ce pari est en passe d’être remporté. Par un courrier daté du 28 mai 2026, l’ANSM a officiellement délivré aux HCL une autorisation de fabrication d’Intermédiaires de Production (IP) pour de phages bruts et une autorisation de fabrication de Matières Premières à Usage Pharmaceutique (MPUP) des phages thérapeutiques purifiés, permettant de les utiliser chez l’homme. C’est la première fois qu’un établissement public est ainsi agréé pour fabriquer des phages thérapeutiques sous formes de lots de plusieurs centaines de flacons produits selon le référentiel le plus strict que sont les « bonnes pratiques de fabrication » (BPF) habituellement réservées aux laboratoires pharmaceutiques. Dotant les HCL et la France d’un outil de production sécurisée de phages thérapeutiques, cette autorisation historique de l’ANSM lève les derniers obstacles réglementaires : plus rien ne s’oppose, désormais, à l’instauration d’une filière publique et souveraine en France de phagothérapie, comportant l’ensemble de la chaîne de valeur, depuis l’isolement des phages à partir d’eaux usées jusqu’à leur administration aux patients.
« Les bactériophages m’ont sauvé la vie »
« A travers de l’autorisation de l’ANSM, ce sont des années de recherches scientifiques et cliniques menées aux HCL qui se trouvent récompensées », se félicite le Pr Fabrice PIROT, responsable de la plateforme FRIPHARM, pharmacie innovante unique en France, basée à l’hôpital Edouard Herriot-HCL, qui assure la transformation des phages en préparations hospitalières (PH) prêtes à être utilisées. En 2017, au commencement du programme PHAGEinLYON, financé grâce la Fondation HCL, les travaux originels visaient d’abord à constituer des collections de phages, développer des méthodes de sélection adaptées aux besoins cliniques et mettre en place des protocoles pour des utilisations compassionnelles avec les rares phages commerciaux disponibles, fournis par des start-ups ou des hôpitaux étrangers. Les premiers résultats ont vite démontré le potentiel de cette approche.
L’un des premiers patients soignés par phagothérapie aux HCL souffrait d’une infection ostéo-articulaire chronique sur une prothèse de genou, due à staphylocoque doré, traitée sans succès par les antibiotiques depuis de longues années. La seule perspective était une amputation transfémorale, avant qu’il puisse finalement bénéficier d’un traitement locale intra-articulaire par des phages thérapeutiques. Un mois plus tard, le patient ressortait du service d’orthopédie de l’hôpital de la Croix Rousse sur ses deux jambes. « Les bactériophages m’ont sauvé la vie. Je pensais qu’on allait me couper la jambe et maintenant je remarche. », confiera-t-il quelques mois plus tard.
A la suite de ce patient et de plusieurs autres, confrontés à des infections particulièrement complexes, les équipes lyonnaises ont progressivement acquis une expertise reconnue dans le domaine des phages thérapeutiques et de la phagothérapie. Mais elles ont toujours gardé en tête leur objectif initial : pour que la phagothérapie puisse changer d’échelle, la France devait être capable de produire ses propres phages thérapeutiques selon les standards pharmaceutiques les plus exigeants. En 2021, les HCL et Lyon 1 Université Claude Bernard lancent ainsi le projet PHAG-ONE, sélectionné parmi les projets nationaux soutenus dans le cadre du Programme Prioritaire de Recherche sur l’antibiorésistance piloté par l’ANR et l’INSERM, avec à la clé un financement d’Etat de 2,85 millions d’euros. Son ambition : transformer une expertise émergente en une véritable filière de production pharmaceutique.
Des premiers phages prélevés dans le lac du Parc de la Tête d’Or
Pour les équipes des HCL, « l’enjeu réside dans la création d’une production intégrée couvrant l’ensemble de la chaine de valeur des phages thérapeutiques, tout en assurant une fabrication selon dans les standards les plus élevés que sont les « bonnes pratiques de fabrications » (ou GMP, en anglais, pour « good manufacturing practices ») avec les mêmes critères d’exigence que les laboratoires pharmaceutiques mais dans un environnement public », souligne le Pr Frédéric Laurent, bactériologiste, membre du CIRI (piloté par l’Inserm, le CNRS, l’ENS et Lyon 1 Université) et responsable du laboratoire des phages thérapeutiques des HCL.
Les défis sont nombreux et de taille :
- Isoler de nombreux phages actifs sur un panel de pathogène de différentes espèces, pour disposer de collections capables de couvrir une grande diversité de bactéries pathogènes. Chaque phage n’étant actif que sur une espèce ou un petit nombre d’espèces, il est nécessaire de constituer et d’entretenir de véritables banques de phages, régulièrement enrichies et cataloguées.
- Sélectionner et caractériser précisément les phages : chaque candidat thérapeutique doit être séquencé, étudié et évalué afin de garantir son innocuité pour l’homme, son spectre d’activité et son intérêt thérapeutique.
- Fabriquer, à partir des phages à haut potentiel thérapeutique, une MPUP à base de phages selon les BPF car les autorités exigent que les phages destinés à être administrés à l’homme soient produits selon les mêmes standards que n’importe quel autre médicament biologique. Cela implique des procédés rigoureux de : bioproduction pour obtenir des concentrations suffisantes de phages, ; de purification pour assurer l’innocuité des produits ; de formulation pour assurer la stabilité des phages produits ; de contrôle qualité et de traçabilité pour sécuriser les process de fabrication et garantir la qualité du produits finis ce qui impose la mise en place d’un système global de management de la qualité.
Aux HCL, des phages de qualité BPF injectables à l’homme pour un coût maitrisé
Reconnaissant formellement la capacité des HCL à fabriquer des substances actives phagiques dans un cadre pharmaceutique conforme aux exigences réglementaires françaises, l’autorisation accordée le 28 mai par l’ANSM constitue l’aboutissement de cette trajectoire. Elle s’apprête surtout à marquer le début d’une nouvelle ère pour la phagothérapie française. Au fil de leurs travaux conjoints, les équipes de l’Institut des Agents Infectieux et de FRIPHARM ont non seulement réussi à produire des phages thérapeutiques sans danger pour l’être humain, mais ils ont également développé des techniques permettant d’y parvenir à moindre frais, en utilisant des infrastructures et matériels existants et du personnel déjà formé à ces approches de production. Alors que plus de 120 patients en impasse thérapeutique ont déjà, depuis 2017, bénéficié d’une prise en charge au sein du CHU de Lyon, ce prix maitrisé, beaucoup plus soutenable pour le système de santé, va permettre et favoriser la réalisation d’essais cliniques, qui pourraient valider de nouvelles indications pertinentes en chirurgie orthopédique ou vasculaire, en pneumologie, en urologie, en dermatologie ou encore en ophtalmologie. De nombreux pans de la médecine pourraient ainsi s’ouvrir aux phages, dans un futur proche. Et pas seulement à Lyon.
Vers la création d’un « Etablissement français des phages thérapeutiques » ?
Après l’obtention de l’autorisation de l’ANSM, les HCL nourrissent, désormais, le souhait de fonder un « Etablissement français des phages thérapeutiques ». Celui-ci produirait et fournirait à l’ensemble de la communauté médical des phages thérapeutiques utilisable chez l’homme à un coût maitrisé. Ce réseau ainsi créé, qui pourrait s’étendre à termes à toute l’Europe, encouragerait le partage des banques de phages, l’échange de souches de production, la mutualisation des expertises et, in fine, le développement coordonné de nouvelles utilisations thérapeutiques. Pour le Pr Frédéric Laurent, « plus d’un siècle après la découverte des bactériophages par Félix D’herelle, le travail validé par l’ANSM, fruit de la mise en commun d’expertises médicales, microbiologiques, pharmaceutiques et scientifiques entre les HCL et Lyon 1 Université, pourrait bien constituer le point de départ d’une étape décisive dans la lutte contre l’antibiorésistance », avec la transformation d’une approche longtemps considérée comme expérimentale en une véritable solution thérapeutique accessible à des patients de plus en plus nombreux à en avoir besoin.
La rédaction avec les Hospices Civils de Lyon
