L’équipe du Pr Michel Vidaud de l’AP-HP (1) vient de montrer que l’étude approfondie des complications provoquées par une maladie rare, la neurofibromatose de type 1 (NF 1) ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques des cancers en associant plusieurs médicaments. Ces résultats sont le fruit de recherches menées en collaboration avec le service du Pr Pierre Wolkenstein(2) et avec des chercheurs internationaux, américains et belges notamment. Ils viennent d’être publiés dans la revue Nature. (3)
La neurofibromatose de type 1 est une maladie génétique héréditaire qui affecte environ une personne sur 4 000 et se manifeste, dans l’enfance et l’adolescence, par la survenue de neurofibromes, tumeurs bénignes des gaines des nerfs périphériques. Ces neurofibromes sont à l’origine de sévères complications esthétiques et fonctionnelles mais, dans plus de 10 % des cas, ils peuvent aussi se transformer en tumeurs malignes, qui représentent la principale cause de mortalité des patients.
Le gène impliqué dans cette maladie a été identifié il y a plus de 20 ans. Il est localisé sur le chromosome 17 et on lui attribue une fonction de suppresseur de tumeurs : quand la mutation est présente, le gène NF1 ne produit plus la protéine correspondante ce qui, en induisant des anomalies d’une voie de signalisation essentielle (appelée RAS/MAPK), permet aux tumeurs de se développer. Mais, depuis la découverte de ce gène, une question demeurait sans réponse : pourquoi, d’un patient à l’autre, les manifestations cliniques de la maladie sont-elles aussi variables ?
Identification des gènes impliqués dans la transformation maligne des neurofibromes
En 2009, les équipes du Pr. Michel Vidaud et du Pr. Pierre Wolkenstein ont confirmé, en étudiant une large cohorte de plus de 1 000 patients, qu’une mutation du gène NF1 était bien indispensable à l’apparition de la maladie -1. Puis, en 2011, dans le cadre d’une étude d’association génétique menée sur plus de 300 familles, ces mêmes équipes ont identifié le premier gène modificateur de la formation des neurofibromes -2 : dénommé ANRIL, il est situé sur le chromosome 9 et son implication dans de nombreuses pathologies a été démontrée -3.
Parallèlement, dans le cadre d’une collaboration européenne rassemblant notamment des équipes française (Pr. Michel Vidaud, AP-HP) et belge (Pr. Eric Legius, université de Leuven, Belgique), une grande collection d’échantillons de cancers des gaines des nerfs périphériques a été constituée. Grâce à la mise en œuvre des techniques de séquençage de nouvelle génération à l’Institut Cochin, un deuxième gène a été identifié : appelé SUZ12, il était inactivé dans plus de la moitié des tumeurs de cette collection.
Deux observations ont ouvert la voie à des recherches complémentaires.
La première concerne la localisation du gène SUZ12 : il est situé à proximité du gène NF1 sur le chromosome 17 et l’on sait que les patients présentant une large délétion(4) de la région chromosomique incluant les deux gènes ont un risque accru de développer des tumeurs malignes des gaines nerveuses.
La seconde a trait à l’implication de la protéine SUZ12, capable de se lier à ANRIL, dans un mécanisme biologique fondamental dont l’importance en cancérologie est reconnue : le remodelage de la chromatine, c’est-à-dire de l’assemblage d’ADN et de protéines dans le noyau des cellules. Pour la première fois, les chercheurs suggéraient que les modifications de la chromatine étaient impliquées dans le processus cancéreux des tumeurs des gaines nerveuses.
Une approche thérapeutique susceptible de s’appliquer aussi à certains cancers
Ces données ont été confirmées par le Dr Thomas de Raedt qui, dans le groupe du Pr. Karen Cichowski à Boston (université d’Harvard), a développé plusieurs modèles de souris transgéniques permettant notamment l’inactivation simultanée des gènes NF1 et SUZ12. L’étude de ces modèles a mis en évidence divers mécanismes biologiques liés à la formation des tumeurs nerveuses et, surtout, démontré l’efficacité d’une nouvelle approche thérapeutique faisant appel à une combinaison d’agents pharmacologiques : l’un ciblant les anomalies de la voie de signalisation impliquant la protéine NF1 (la voie RAS/MAPK), l’autre ciblant les modifications de la chromatine (ou manchon protéique qui entoure et protège les 4 bases de l’ADN) induites par l’inactivation du complexe protéique dont fait partie la protéine SUZ12.
Les retombées de ces résultats dépassent largement le cadre de la neurofibromatose de type 1 et des maladies rares. S’ils sont confirmés chez l’humain, ils pourraient s’appliquer aux nombreux cancers sporadiques impliquant la voie RAS/MAPK (environ 30% des cancers) et présentant les mêmes modifications de la chromatine.
Ce projet a bénéficié du soutien d’associations de patients concernés par la neurofibromatose (Association neurofibromatoses et Recklinghausen, Ligue française contre les neurofibromatoses), de l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC) et du comité de Paris de la Ligue contre le cancer.
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(1) Pr. Michel Vidaud, service de Biochimie et de Génétique Moléculaire, Hôpital Cochin, AP-HP, Université Paris Descartes
(2) Pr Pierre Wolkenstein, centre de références Neurofibromatoses, Hôpital Henri Mondor – AP-HP
(3) Références : PRC2 loss amplifies Ras-driven transcription and sensitizes cancers to combined BRD4/MEK inhibition.De Raedt T, Beert E*, Pasmant E*, Luscan A, Brems H, Ortonne N, Helin K, Mautner V, Kehrer-Sawatzki H, Clapp W, Bradner J, Vidaud M, Upadhyaya M, Legius E. Cichowski K. – Nature 4 Septembre 2014
(4) La délétion est une mutation génétique caractérisée par la perte de matériel génétique sur un chromosome
Sources
-1. Sabbagh A. et al., Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1, Human Molecular Genetics, Vol. 18 (15), pp. 2768-2778, 2009 (résumé)
-2. Pasmant E. et al., Role of Noncoding RNA ANRIL in Genesis of Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 103 (22), pp. 1713-1722, 2011 (résumé)
-3. Pasmant E. et al., ANRIL, a long, noncoding RNA, is an unexpected major hotspot in GWAS, The FASEB Journal, Vol. 25 (2), pp. 444-448, 2011 (résumé)
-4. De Raedt T et al., PRC2 loss amplifies Ras-driven transcription and confers sensitivity to BRD4-based therapies, Nature, sous presse, 2014 (résumé)
Contact chercheurs : Dr. Eric Pasmant et Pr. Michel Vidaud
Université Paris Descartes/AP-HP
Service de Biochimie et Génétique moléculaire, Hôpitaux universitaires Paris Centre, Hôpital Cochin, AP-HP et EA7331, mails: michel.vidaud@cch.aphp.fr et eric.pasmant@cch.aphp.fr
