Infertilité masculine : un nouveau gène découvert par les équipes Toulouse et de Lille

Un nouveau gène, le gène ADGRG2,  impliqué dans une forme familiale d’infertilité masculine, vient d’être identifié. Cette découverte est le fruit d’une collaboration entre plusieurs services du CHU de Toulouse et de l’IUCT-Oncopole. Les équipes de génétique et d’andrologie du CHRU de Lille a également contribué à la réussite de ce projet de recherche dont les résultats viennent d’être publiés dans l’American Journal of Human Genetics*.

Il y a trois ans, les récentes avancées biotechnologiques dans l’exploration du génome humain (séquençage haut débit) ont encouragé le Dr Éric Bieth du service de génétique médicale du CHU de Toulouse à lancer un projet visant à préciser le déterminisme génétique d’une forme de stérilité masculine liée à l’absence congénitale des canaux déférents (canaux qui permettent d’acheminer les spermatozoïdes après leur fabrication dans le testicule). 

Cette étude s’appuie sur les travaux de l’équipe d’andrologie du CHRU de Lille qui a montré, voici 26 ans grâce que près de 80% de hommes atteints de cette anomalie anatomique sont porteurs de mutations du gène CFTR, gène réputé pour son implication dans la mucoviscidose. Dans 20% des cas, l’origine de cette malformation restait inexpliquée. 

Le récent avènement du séquençage haut débit a permis d’envisager chez un groupe de ces sujets infertiles soigneusement sélectionnés un séquençage de l’ensemble de leurs gènes, la puissance de l’outil bioinformatique permettant ensuite de pointer parmi les milliers de variations celles en lien avec l’infertilité.

Pour mettre en œuvre ce projet, plusieurs services toulousains ont uni leurs compétences : le service de génétique médicale du Pr Calvas, l’unité d’andrologie du Dr Mieusset, le laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques du Pr Brousset et le Département de néphrologie et transplantations d’organes. 
Le service de génétique médicale du CHU de Toulouse s’est appuyé sur son étroite collaboration établie depuis plus de 20 ans, avec l’équipe d’andrologie. Elle a permis notamment de disposer pour l’étude d’une série de données sur les patients, explorés à la fois sur le plan génotypique (génotypage CFTR) et sur le plan de leur infertilité.

Puis, afin de renforcer la puissance statistique du travail bioinformatique, une collaboration avec les équipes de génétique et d’andrologie du CHRU de Lille a été mise en place (le nombre de sujets inclus dans l’étude a pu être ainsi doublé). 

Comment le rôle du gène ADGRG2 dans l’infertilité masculine a été caractérisé au CHU de Toulouse ? Un remarquable travail clinique coordonné par le Dr Roger Mieusset, andrologue du groupe d’activité de médecine de la reproduction et de l’équipe d’accueil 3694 de l’Université Paul Sabatier (Groupe de Recherche en Fertilité Humaine, Pr L. Bujan) a permis de sélectionner, à partir de centaines de dossiers, une cohorte de vingt-six patients.
Une douzaine d’entre eux ont bénéficié d’un séquençage de l’ensemble des gènes (exome) dont les résultats portant sur des milliers de variations ont été analysés bioinformatiquement. Cette étape a été financée par l’Agence de la Biomédecine.
Coordonné par le Dr Éric Bieth (service de génétique médicale du CHU de Toulouse), ce dernier travail a débouché sur l’identification chez plusieurs patients de mutations délétères du gène ADGRG2, dont deux patients apparentés par des liens maternels. Ce gène, encore mal connu chez l’Homme, avait néanmoins fait l’objet ces dernières années d’expérimentations chez la souris. Ainsi, il avait été observé que son invalidation entraînait chez la plupart des souris une stérilité des mâles, ce qui suggérait que ce gène pouvait être la cible potentielle de médicaments anticonceptionnels. Toutefois, jusqu’à aujourd’hui, le rôle de ce gène dans la fertilité masculine humaine n’avait pu être démontré.

Finalement, la responsabilité de ce gène dans l’infertilité d’un de ces patients a été renforcée par les résultats de l’étude immunohistochimique d’une biopsie de testicule, réalisée par le Pr Courtade-Saïdi (laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques à l’IUCT-Oncopole).

L’aboutissement fructueux de cette étude souligne surtout le rôle crucial de l’excellente collaboration entre cliniciens et biologistes, du CHU de Toulouse et du CHRU de Lille, collaboration qui se poursuit activement à la recherche d’autres causes de stérilités masculines.

* 28 juillet 2016